La nature sait déjà régénérer des membres. Can Aztekin est à la recherche de son secret.

Aux quatre coins du monde, des millions de personnes vivent avec des malformations des membres : par exemple, avec un bras ou une jambe plus courts, ou en moins. D’autres ont subi une amputation, p. ex., suite à un accident ou à une infection grave. Cette population va s’accroître, étant donné que le diabète et les maladies vasculaires deviennent plus fréquents. Aujourd’hui, seules les prothèses permettent de remplacer un membre. Can Aztekin, chef de groupe de recherche au laboratoire Friedrich Miescher à Tübingen et responsable du projet « Étudier le développement et la régénération des membres à partir de cellules » du PNR 79, veut que cela change. Son équipe a construit des modèles de laboratoire qui ne s’appuient pas sur l’expérimentation animale pour comprendre comment les membres se forment, et comment la capacité à les régénérer pourrait être réactivée un jour. Ces modèles se fondent, d’une part, sur des explants de membres de grenouilles, des échantillons de tissus maintenus en vie et étudiés après extraction de l’animal et, d’autre part, sur des systèmes basés sur des cellules souches.

Aztekin, qui vient de remporter à la fois le Rising Star Award 2025 de l’International Society of Regenerative Biology (ISRB) et une prestigieuse bourse ERC Starting Grant du Conseil européen de la recherche, nous a parlé de grenouilles, de salamandres, et de l’avenir de la recherche en matière de régénération de membres.

Commençons par le contexte global : les êtres humains ne peuvent pas faire repousser un membre disparu, alors que certains animaux en sont capables. Quels sont les processus qui rendent cela possible chez la salamandre ?

Les salamandres et les têtards de grenouille disposent de cette capacité remarquable, qui se manifeste presque immédiatement après l’amputation : des cellules cutanées se déplacent vers la blessure et la recouvrent en six à douze heures. Dès que cette nouvelle peau protège la blessure, les cellules forment un type de cellule cutanée régénératrice unique qui commence à influencer les populations cellulaires qui se trouvent en-dessous : muscles, os, tissu conjonctif. Toutes ces populations commencent à interagir avec ce type de cellule unique et à perdre leur identité spécialisée. Ensemble, elles forment une réserve de cellules capables de se transformer en différents types de tissus. Cette réserve reconstruit ensuite tout le membre : les os, les muscles, les nerfs, et ainsi de suite. Chez les êtres humains et les autres mammifères, les petites blessures peuvent parfaitement guérir, mais c’est un processus assez long et nous n’accédons jamais à cet état régénérateur de la peau ou à cette réserve de cellules régénératrices. Le processus s’arrête sans passer au stade de la régénération.

Le titre anglais de votre projet évoque des « systèmes simplifiés ». En quoi consistent ces modèles alternatifs, et comment peuvent-ils remplacer une grenouille ou une souris bien vivante en laboratoire ?

Nous utilisons deux grands types de systèmes simplifiés. Le premier se fonde sur des membres isolés que nous cultivons et étudions directement dans des boîtes de Petri plutôt que sur un animal vivant. La deuxième méthode s’appuie sur des cellules spéciales qui nous permettent de générer précisément les types de cellules qui sont utiles pour régénérer des membres en laboratoire. Ces deux approches nous donnent bien plus de contrôle expérimental que le travail avec une grenouille ou une souris vivante, et font nettement diminuer le nombre d’animaux dont nous avons besoin.

Comment avez-vous créé ces modèles ?

Pour développer ces modèles, nous avons procédé un peu comme avec une recette. Nous avons utilisé certaines protéines et certains signaux pour guider les cellules, en essayant d’imiter le processus naturel au cours du développement, afin que les cellules s’orientent vers le type qui nous intéresse. Il faut beaucoup d’erreurs et de tâtonnements pour y parvenir, mais une fois que cela fonctionne, c’est facile à répliquer.

Vous avez étudié à la fois le développement et la régénération de membres. Comment ces deux domaines sont-ils liés, et en quoi comprendre l’un d’eux nous aide à progresser dans l’autre ?

Le développement et la régénération partagent des similitudes, mais ce sont des processus distincts. Le développement suit un schéma coordonné afin de construire une structure (telle qu’un membre) pour la toute première fois. La régénération est différente car elle part d’une lésion : les cellules doivent se coordonner pour reconstruire une structure à partir d’un point de départ assez chaotique, sans schéma pré-établi à suivre. Le fait de comprendre le développement nous donne un schéma de référence. Mais en réalité, la régénération peut emprunter différentes voies, tout aussi efficaces les unes que les autres, pour atteindre le même objectif fonctionnel.

Des millions de personnes vivent avec un membre en moins, ou avec des membres différents. La prothèse est la principale possibilité à leur disposition aujourd’hui. Les recherches comme les vôtres pourraient-elles bientôt changer cette réalité ?

Nous sommes encore loin de pouvoir régénérer entièrement un membre humain. Cela dit, ces dix dernières années, de nouvelles méthodes nous ont donné des réponses beaucoup plus concrètes sur les types de cellules et les mécanismes impliqués. C’est un véritable progrès. D’ailleurs, la régénération complète n’est pas le seul indicateur qui compte. Même la régénération partielle, c’est-à-dire pouvoir faire repousser une cuisse amputée jusqu’au genou, pourrait faire une vraie différence dans la vie quotidienne d’un·e patient·e. En tant que chercheur, j’ai tendance à rester concentré sur la vue d’ensemble, mais j’ai bon espoir que même des étapes partielles pourront améliorer de manière significative la qualité de vie des personnes amputées. Toutefois, cela prendra encore de nombreuses années.

Votre projet implique surtout de remplacer et de réduire les expériences avec les animaux. Pouvez-vous nous donner un exemple concret tiré de votre quotidien au laboratoire pour chacun de ces domaines ?

En termes de réduction, nos systèmes basés sur des cellules souches nous permettent de générer des centaines de mini-structures à partir d’un seul membre embryonnaire, et notre approche in vitro nous donne la possibilité de mener des expériences contrôlées en utilisant le membre droit et gauche du même animal. Nous avons ainsi besoin de beaucoup moins d’animaux. En matière de remplacement, nos systèmes basés sur des cellules souches peuvent nous éviter d’avoir recours aux animaux pour certains essais.

Officiellement, votre projet s’est terminé en juin. À quel point êtes-vous satisfait des résultats de l’équipe ?

Je suis vraiment satisfait de ce travail. J’ai particulièrement apprécié la contribution du comité de direction du PNR 79, qui nous a encouragés à aller plus loin dans nos conclusions et à les appliquer aux cellules souches humaines. Cela a ouvert une voie sur laquelle je me réjouis de continuer à travailler.

Dans votre nouveau projet CER, « Signal to Regeneration », vous vous demandez si les mammifères ont toujours la faculté cachée de se régénérer. Qu’est-ce qui vous fait croire qu’un potentiel latent pourrait toujours exister ?

Tout a commencé par une question simple : quels sont les types de cellules qui sont impliqués dans la régénération ? Nous avons constaté que les mammifères, y compris les souris et les êtres humains, utilisent des types de cellules temporaires similaires qui apparaissent brièvement au cours du développement ; cependant, ils ne se reforment pas correctement après une lésion. Cela suggère que le potentiel est toujours là, sans être actif. Plus récemment, nous avons découvert que les niveaux d’oxygène de l’environnement semblent inhiber cette faculté : la première étape de la régénération pourrait être lancée en faisant baisser les niveaux d’oxygène autour de membres embryonnaires de souris. Le fait de comparer la perception de l’oxygène chez différentes espèces nous a aidés à comprendre pourquoi l’axolotl, une salamandre aquatique, peut se régénérer si facilement, alors que les mammifères n’en sont pas capables.

Vous avez remporté le Rising Star Award de l’ISRB et une bourse ERC Starting Grant la même année. Félicitations ! Qu’est-ce que ces deux distinctions représentent pour vous et vos recherches ?

Elles sont très importantes, mais de manières assez différentes. La bourse ERC Starting Grant me donne la latitude et les ressources nécessaires pour mener un vrai projet à haut risque, le genre de question pour lequel il est en général difficile d’obtenir un financement. Je considère le Rising Star Award de l’ISRB comme un adoubement de notre approche globale visant à combiner les expériences classiques in vivo, c’est-à-dire des essais menés directement sur des animaux vivants, avec ces nouveaux systèmes simplifiés. C’est encourageant de voir que cette association est reconnue par nos pairs.