Gastruloide: eine Revolution in der Entwicklungsbiologie

Jeder Mensch entsteht aus einer einzigen befruchteten Eizelle, die sich innerhalb weniger Wochen zu einem Embryo aus Millionen spezialisierter Zellen entwickelt. Um diesen Prozess zu untersuchen, werden im Labor nach wie vor grosse Mengen an Mausembryonen benötigt. Alexandre Mayran, ehemaliger Gruppenleiter an der EPFL und heute am INSERM tätig, wollte dies mit seinem NFP-79-Projekt «Expanding the toolbox of stem-cell derived pseudo-embryos», das im Februar abgeschlossen wurde, ändern. Sein Team erzeugte sogenannte Gastruloide: dreidimensionale, im Labor kultivierte Zellstrukturen, die wichtige Merkmale eines sich entwickelnden Embryos nachbilden. Diese Gastruloide sollen dazu beitragen, Tierversuche zu ersetzen.

Im Verlauf des Projekts untersuchten Mayran und sein Team, welche dieser Modelle bereits existieren, was sie leisten können und wo ihre Grenzen liegen. Zudem gingen sie der Frage nach, wie sich ihr Einsatz als Alternative zu tierischen Embryonen ausweiten lässt. Mayran erklärt, wie sein Labor an einem einzigen Nachmittag Tausende kleiner «Bananen» erzeugen kann und wie weit wir tatsächlich noch von einer Zukunft, in der keine Mausembryonen mehr benötigt werden, entfernt sind.

Was genau ist ein Gastruloid? Und wie unterscheidet es sich von einem echten Embryo?

Gastruloide wurden 2014 von Alfonso Martinez Arias, einem spanisch-britischen Biologen, entwickelt. Ein echter Embryo ist für viele Untersuchungen zu komplex. Ein Gastruloid hingegen ist einfach genug, um damit zu arbeiten, und lässt sich effizient herstellen. Gastruloiden fehlt zudem extraembryonales Gewebe, also Gewebe, das sich ausserhalb des Embryos bildet, wie etwa die Plazenta. Dieses Gewebe gibt dem Embryo normalerweise eine räumliche Orientierung und trägt dazu bei, festzulegen, wo sich die einzelnen Körperteile entwickeln.

Ihr Labor konzentriert sich auf Gastruloide als Alternative zu Tierversuchen. Wie sieht das in der Praxis aus?

Eine einzige trächtige Maus bringt zwischen zehn und zwölf Embryonen hervor, die für die Untersuchung genetischer Erkrankungen verwendet werden können. Damit diese Embryonen für eine bestimmte Untersuchung «nutzbar» sind, müssen sie jedoch die richtige genetische Veranlagung aufweisen. Dadurch bleiben pro weiblichem Tier lediglich drei bis vier geeignete Embryonen. Mit Mausgastruloiden können wir hingegen an einem einzigen Nachmittag Tausende Pseudoembryomodelle erzeugen. Damit werden gross angelegte Untersuchungen in einem sich entwickelnden Säugetiersystem erstmals ausserhalb einfacher Zellkulturen möglich. Und da Gastruloide ausserhalb der Gebärmutter wachsen, lässt sich ihre gesamte Entwicklung in Echtzeit beobachten.

Sie haben mit Laboren in ganz Europa zusammengearbeitet. Wie sah dieses Netzwerk in der Praxis aus? Und weshalb war es für Ihre Forschung so wichtig?

Ich gebe Ihnen ein Beispiel: Eine wichtige Zusammenarbeit bestand mit dem Labor von Thomas Gregor. Dort wurde ein Instrument entwickelt, das Bilder von Gastruloiden automatisch analysiert. Dies ist notwendig, weil bei gross angelegten Screenings Millionen von Bildern entstehen. Es sind schlicht zu viele, um sie von Hand auszuwerten. Das Instrument kann Formen und Strukturen in den Bildern automatisch erkennen. KI-gestützte Analysen eröffnen damit ganz neue Möglichkeiten, Gastruloide in gross angelegten Forschungsprojekten einzusetzen.

Ihr Projekt wurde im Februar abgeschlossen. Welche Herausforderung kam für Sie besonders überraschend?

Die eigentliche Herausforderung war die Reproduzierbarkeit. Schon zu Beginn stellten wir bei der Zusammenarbeit mit dem Labor von Thomas Gregor fest, dass die Form der Gastruloide stark variierte. Unsere Erfolgsquote, also der Anteil der Gastruloide, die die gewünschte Form entwickelten, war mit 70 bis 80 Prozent bereits gut. Dennoch wollten wir eine höhere Konstanz erreichen. Deshalb haben wir viel Arbeit in die Feinabstimmung der Kulturbedingungen investiert. Manchmal ging es dabei um scheinbar kleine Details, etwa darum, einen Inkubator mit mehreren kleinen Türen statt mit einer einzigen grossen Tür zu verwenden. Wir sind noch nicht am Ziel, können Gastruloide inzwischen aber zuverlässig und mit hoher Effizienz erzeugen.

Könnten diese Modelle künftig dabei helfen zu prüfen, ob Medikamente während der Schwangerschaft sicher sind?

Ich würde sagen: ja und nein. Einer präklinischen Studie, die sich ausschliesslich auf Tests mit Gastruloiden stützt, würde ich nicht vertrauen. Diese Strukturen lassen sich aus menschlichen embryonalen Stammzellen oder aus adulten menschlichen Zellen herstellen, die so reprogrammiert wurden, dass sie sich ähnlich wie embryonale Zellen verhalten. Damit eröffnet sich grundsätzlich die Möglichkeit, die potenziellen Auswirkungen eines Medikaments auf die menschliche Entwicklung zu untersuchen. Organe und Gewebe stehen jedoch auf so vielfältige Weise miteinander in Wechselwirkung, dass diese vereinfachten Modelle allein keine verlässliche Aussage darüber erlauben, ob ein Medikament sicher ist.

Für ein erstes Screening eignen sie sich dagegen hervorragend. Zwei oder drei veröffentlichte Studien nutzen solche Modelle bereits für Untersuchungen zur Arzneimitteltoxizität. Ich glaube allerdings nicht, dass sie Tierversuche in ihrer heutigen Form vollständig ersetzen werden. Sie können die Zahl der eingesetzten Tiere jedoch erheblich reduzieren. Mit ihrer Hilfe lässt sich zunächst eingrenzen, welche Medikamente überhaupt für weitere Tests an Tieren infrage kommen. Dadurch werden insgesamt deutlich weniger Tiere benötigt.

Was wünschen Sie sich für eine junge Forschungsperson, die in zwanzig Jahren entscheiden muss, wie sie die Embryonalentwicklung untersuchen will?

In zwanzig Jahren dürfte sich vieles grundlegend verändert haben. Bereits heute gibt es ein alternatives Modell, den sogenannten «synthetischen Mausembryo», der echten Mausembryonen tatsächlich sehr ähnlich ist. Deutlich ähnlicher als Gastruloide. Die Herstellung dieses Modells ist allerdings noch wenig effizient. Wenn sich diese Effizienz verbessert, könnten wir Mausembryomodelle nahezu nach Bedarf erzeugen, ohne dafür Tiere zu benötigen. Technologisch sind wir aber noch weit davon entfernt, vergleichbare Strukturen aus menschlichen Zellen herzustellen. Doch schon die heutigen menschlichen «stammzellbasierten Embryomodelle» unterliegen einer ethischen Aufsicht, weshalb Mausmodelle auch weiterhin eine wichtige Rolle spielen werden.