Les gastruloïdes : une révolution dans la recherche sur les embryons

Chaque être humain naît d’une seule cellule fécondée qui, en quelques semaines, se transforme en embryon constitué de millions de cellules spécialisées. Aujourd’hui, il faut toujours un grand nombre d’embryons de souris pour étudier ce processus en laboratoire. Alexandre Mayran, ancien chef de groupe à l’EPFL désormais basé à l’INSERM, voulait changer cela avec son projet du PNR 79 intitulé « Développer la boîte à outils des pseudo-embryons issus de cellules souches », qui s’est terminé en février. Son équipe a créé des gastruloïdes : des structures cellulaires en trois dimensions cultivées en laboratoire qui imitent des caractéristiques clés d’un embryon qui se développe. Ces gastruloïdes ont ensuite été utilisés pour remplacer des expériences sur des animaux.

Au cours du projet, le chercheur et son équipe ont cartographié ces modèles, identifié leurs forces et leurs faiblesses, et déterminé comment ils pourraient être utilisés plus largement à titre d’alternatives aux embryons d’animaux. Mayran nous a expliqué que son laboratoire pouvait créer des milliers de petites bananes en un après-midi et nous a montré que nous étions encore bien loin d’un avenir dans lequel les embryons de souris ne seraient plus utilisés.

Qu’est-ce qu’un gastruloïde, et en quoi diffère-t-il d’un véritable embryon ?

Les gastruloïdes ont été créés en 2014 par Alfonso Martinez Arias, un biologiste hispano-britannique. Les vrais embryons sont trop complexes pour de nombreuses études, tandis que les gastruloïdes sont assez faciles à manipuler et peuvent être produits de manière efficiente. Les gastruloïdes ne présentent pas non plus de tissu extra-embryonnaire, tel que les tissus qui se forment à l’extérieur de l’embryon comme le placenta, qui permet normalement à l’embryon de distinguer le haut du bas, et de savoir où former chaque partie du corps

Votre laboratoire étudie les gastruloïdes à titre d’alternative aux essais sur des animaux. En quoi cela consiste-t-il en pratique ?

Une seule souris en gestation produit dix à douze embryons pouvant permettre d’étudier les maladies génétiques. Pour que ces embryons soient « utiles », ils doivent avoir les bonnes caractéristiques génétiques, ce qui fait que trois à quatre embryons par femelle seulement peuvent être utilisés. En utilisant des gastruloïdes de souris, nous pouvons générer des milliers de modèles de pseudo-embryons en un après-midi. Ainsi, pour la première fois, il est possible de mener des essais à grande échelle dans le système d’un mammifère en développement, exception faite des cultures cellulaires simples. Et comme les gastruloïdes sont cultivés hors de l’utérus, on peut suivre en direct tout leur développement.

Vous avez mis en place des collaborations avec des laboratoires dans toute l’Europe. En quoi consiste ce réseau en pratique, et pourquoi était-il si important pour votre recherche ?

Je vais vous donner un exemple : une collaboration essentielle a été entamée avec le laboratoire de Thomas Gregor, qui a créé un outil qui analyse automatiquement les images de gastruloïdes. Cet outil est nécessaire car les essais à grande échelle produisent des millions d’images. C’est beaucoup trop pour une analyse manuelle. Cet outil reconnaît automatiquement des formes et des structures dans les images. L’analyse guidée par l’IA permet vraiment d’utiliser les gastruloïdes dans les projets à grande échelle.

Votre projet s’est terminé en février. Quel a été le défi le plus surprenant ?

Le vrai défi a été celui de la reproductibilité. Assez vite, dans notre collaboration avec le laboratoire de Thomas Gregor, nous avons constaté que la forme des gastruloïdes variait beaucoup. Notre taux de succès (c’est-à-dire, le volume de gastruloïdes qui avaient la bonne forme) était déjà bon, de l’ordre de 70 à 80 pour cent. Mais nous voulions encore plus d’uniformité, alors nous avons consenti beaucoup d’efforts pour ajuster les conditions de culture. Il s’agissait parfois de petits détails : par exemple, utiliser un incubateur muni de plusieurs petites portes au lieu d’une grande. Tout n’est pas encore parfait, mais nous sommes maintenant capables de générer des gastruloïdes de manière fiable et très efficiente.

Ces modèles pourraient-ils, un jour, permettre d’étudier l’innocuité de médicaments pendant la grossesse ?

Oui et non. Je ne me fierais pas à une étude préclinique qui s’appuie seulement sur un essai effectué sur des gastruloïdes. Ces structures peuvent être construites à partir de cellules souches d’embryons humains, ou de cellules humaines adultes reprogrammées pour se comporter comme des cellules embryonnaires. C’est vrai, cela ouvre la porte à l’analyse de l’effet potentiel d’un médicament sur le développement de l’être humain. Mais les organes et les tissus communiquent entre eux de manière trop complexe pour que ces modèles réducteurs puissent, à eux seuls, trancher de manière définitive concernant l’innocuité d’un médicament.

Cela dit, ils conviennent parfaitement pour les premières sélections : deux ou trois études publiées ont déjà eu recours à ce type de modèles pour évaluer la toxicité de médicaments. Je ne crois pas qu’ils remplaceront les expériences sur les animaux sous leur forme actuelle, mais ils permettront de réduire nettement le nombre d’animaux dans la recherche. Ils donnent la possibilité de sélectionner les médicaments qui valent la peine d’être testés sur des animaux, il y aura donc beaucoup moins d’expérimentation animale globalement.

Que souhaiteriez-vous à un jeune chercheur qui, dans vingt ans, devrait choisir une approche pour étudier le développement embryonnaire ?

Nous devrions constater un changement majeur dans vingt ans. On dispose actuellement d’un modèle alternatif appelé « embryon synthétique de souris », qui ressemble vraiment à d’authentiques embryons de souris, bien plus, d’ailleurs, que les gastruloïdes. Mais la production de ce modèle n’est pas très efficiente. Avec plus d’efficience, nous pourrions générer des embryons de souris à volonté, quasiment sans avoir recours aux animaux. Technologiquement, nous sommes encore très loin de fabriquer des structures équivalentes sur la base de cellules humaines. Malgré tout, les modèles actuels d’embryons humains issus de cellules souches impliquent déjà une surveillance éthique. Voilà au moins un facteur qui fera que la recherche continuera à utiliser des modèles de souris.